Los prestigiosos investigadores JM Mojica y LLuis Montoliu han impartido la charla “Origen de los sistemas CRISPR y sus aplicaciones en biología” en la Facultad de Ciencias de la UEx con motivo del quincuagésimo aniversario de esta facultad (#50añosFCiencias)
Francisco JM Mojica, profesor titular de Microbiología en la Universidad de Alicante, fundador y director del grupo de investigación Microbiología Molecular, centrado en el estudio de los sistemas CRISPR; y Lluis Montoliu, Investigador Científico del CSIC en el Centro Nacional de Biotecnología (CNB) e investigador y miembro del Comité de Dirección del Centro de Investigación Biomédica en Red en Enfermedades Raras (CIBER-ER) del Instituto de Salud Carlos III, han impartido una charla y debatido con un numeroso público en la Universidad de Extremadura.
Ambos investigadores y amigos son un equipo. Comparten el entusiasmo por la investigación, la curiosidad y la divulgación científica (porque la ciencia también es una historia que “se cuenta”). Si hoy la palabra CRISPR es familiar y está en los medios de comunicación se lo debemos a ellos. CRISPR supone, según explican estos investigadores, una auténtica revolución en la investigación en muchos campos de las ciencias de la vida. Consideran que estamos viviendo el mejor momento de la ciencia y animan a los jóvenes biólogos a cuestionar, a ser curiosos y a formar parte de esta aventura del descubrimiento que es también la investigación.
CRISPR es una herramienta, una tecnología, conocida como edición genética ¿hay una manera sencilla de describirla?
JM. MOJICA. De una manera simple, podemos describir CRISPR como un sistema que utilizan las células procariotas, bacterias y arqueas, para defenderse de las infecciones por virus. En las bacterias entra material genético de fuera, procedentes de otras bacterias, en formas de trozos de ADN o virus. Estos virus, que se sirven de las bacterias como huéspedes, se multiplican dentro de la bacteria, “hackean” la información de la bacteria y terminen matándola. Las bacterias tienen un mecanismo que controla esa entrada de material genético, en general, y de virus, en particular. Mantienen una memoria de invasiones que integra en su propio material genético, actúan como un banco de recuerdos que permite a las generaciones sucesivas de bacterias reconocer aquel invasor y destruirlo. Esto es CRISPR, un sistema de inmunidad adaptativo, y es increíble que los procariotas lo tengan. El conocimiento de este sistema de protección ha propiciado el desarrollo de unas herramientas de laboratorio con infinidad de aplicaciones que van mucho más allá de las propias aplicaciones en estas bacterias. Porque estos sistemas se pueden transferir de unas bacterias a otras y a células de cualquier tipo.
L. MONTOLIU. Yo soy un usuario feliz de CRISPR. Aprovechamos estas herramientas que usan las bacterias para defenderse de los virus, para editar a voluntad cualquier gen de cualquier organismo. De la misma manera que cuando nos equivocamos al escribir un texto, solucionamos los errores ortográficos, podemos hacer algo parecido con estas herramientas. Es decir, instaurar anotaciones donde no las había o corregirlas, es lo que se llama la terapia génica, la modificación genética y con una precisión hasta ahora desconocida, en cualquier gen y en cualquier organismo, una gran revolución.
JM. MOJICA. Es como si un libro escrito hace 2000 años, lo editas, restauras y retocas errores iniciales en una letra, una frase o un párrafo y lo dejas como si no hubiera pasado nada.
L. MONTOLIU. Puedes deshacer cualquier mutación y por eso tiene tanta potencialidad terapéutica. Pero quisiera subrayar la diferencia entre lo que podemos hacer en el laboratorio, que es prácticamente infinito, y lo que podemos trasladar al hospital.
El límite de las aplicaciones CRISPR está en la imaginación de los investigadores, como han destacado en otras ocasiones ¿Qué papel está llamado a jugar esta técnica en el futuro? Qué tipo de aplicaciones o mecanismos están por descubrir?
JM. MOJICA. Lo que está por venir no se puede predecir. Cada mes nos sorprenden con un nuevo descubrimiento. Ahora en CRISPR se está trabajando con células procariotas para destruir bacterias pero no de manera indiscriminada, sino eligiendo el microorganismo que se pretende eliminar. No nos interesa destruir al microrganismo que produce vitamina B o que favorece la digestión en una microbiota normal, pero sí que en una intoxicación alimentaria por Escherichia coli se elimine a la bacteria que produce la toxina que causa la diarrea, o que matemos bacterias resistentes a antibióticos. Así en esta línea, puedes interferir en la transferencia de resistencia a antibióticos mediante el uso de probióticos, por ejemplo. También, con la tecnología CRISR se pueden utilizar bacterias como espías de nuestro organismo, a modo de sensor biológico la bacteria puede avisar de lo que está pasando. Se habla ya de CRIPSR-Chip que detecta mutaciones en nuestro ADN y facilita el diagnóstico de enfermedades genéticas.
L. MONTOLIU. las aplicaciones en terapia son las que primero vienen a la cabeza. Si somos capaces de editar, podemos cambiar una mutación que conlleva una enfermedad y solucionar el problema. Pero esto tardará en llegar porque todavía no acabamos de controlar el proceso. Sin embargo, son posibles muchas aplicaciones en plantas. Por ejemplo, se podría trasmitir la variante génica que controla el azúcar de una variedad de tomate dulce a otra variedad más apetitosa o estética. Imaginemos también que pudiéramos realizar en la privacidad de nuestra casa el test de infección por VIH a través de una simple tira química. En Australia no había antídoto para una medusa muy venenosa, un solo ejemplar tiene suficiente veneno para matar a 60 personas en pocos minutos. Un equipo de investigadores ha utilizado CRISPR para inactivar uno a uno los 20.000 genes que tenemos y han custodiado aquellas células que tras inactivar el gen han sobrevivido al veneno y así describir la proteína para producir el antídoto
Pienso también en aplicaciones relacionadas con el bienestar animal. Por ejemplo, poca gente sabe que a las vacas lecheras les cortan los cuernos. Sin embargo, la raza Angus no tiene cuernos porque tiene una mutación genética. Mediante CRISPR se puede editar el mismo gen de la vaca lechera para que no desarrollen cuernos.
¿Se consideraría en este caso organismos genéticamente modificados?
L. MONTOLIU. No son organismos genéticamente modificados porque no se le inserta un fragmento génico exógeno, lo que hacemos es donde hay una A poner una B. Y la modificación no es fruto del invento, existe ya en la naturaleza. Es la mejora genética tradicional pero en una sola generación. No obstante, la Unión Europea ha cometido un grave error porque en 2018 dictaminó que la edición genética es una de las formas de modificación y, por tanto está sometido a inspecciones y procedimientos estrictos. Esto puede suponer un revés a las empresas y a la investigación. No se puede poner puertas al campo y frenar el tren de la innovación, que podría alejarse de Europa.
¿Cuáles deberían ser los límites éticos al uso de esta técnica?
L. MONTOLIU. No todo lo que podemos hacer lo deberíamos hacer. Los investigadores tenemos que cumplir las normas, somos miembros de esta sociedad dotada de unos códigos y moralidad. Está claro que los avances científicos se adelantan a la legislación, pero no se trata de crear nuevas leyes sino de adaptar las ya existentes. En la edición de genes, la fase del “corte” (gracias a Francis Mojica) es muy precisa y se controla bien, debido al trabajo de las bacterias. Ahora bien, después del corte, hay herramientas que tienen que reparar ese corte, pero esta reparación ya no es precisa y no tiene memoria. Esa indeterminación o variabilidad se puede gestionar en el laboratorio con modelos animales, pero en seres humanos no es éticamente aceptable, ni en adultos ni en embriones. No se puede trasladar esta incertidumbre y riesgo a seres humanos.
¿Por qué el éxito de la herramienta CRISPR es un espaldarazo a la investigación básica y al tesón y perseverancia de los investigadores?
JM. MOJICA. El éxito de la investigación básica ocurre todos los días. El ejemplo CRIPSR es estupendo porque se puede enlazar perfectamente el principio con las consecuencias. Encuentras algo que no sabes para que sirve y no tienes una pista para diseñar experimentos, la incertidumbre es muy grande. Y por otras circunstancias o serendipia, después de 10 años consigues la pista que faltaba, que indica por donde hay que ir. Lo que encuentras es magnífico, he averiguado para qué sirve y además comienza el desarrollo de posibles aplicaciones reales en cualquier campo de ciencias de la vida, con repercusiones enormes. Todo esto no hubiera sido posible sin la investigación previa. Todos los avances científicos de los últimos 50 años son gracias a la investigación básica y la tecnología.
L. MONTOLIU. Creo que hay que seguir siendo curioso, conocer por el placer de conocer, y descubrir más del mundo que nos rodea. La curiosidad científica y el placer de descubrir sin esperar nada cambio es lo que permite sembrar y que ese conocimiento, que en su momento no tuvo mayor transcendencia, alguien lo puede estudiar desde otra perspectiva y puede utilizarlo para desarrollar una aplicación.
La edición genética nos ha cambiado la vida. Nada de lo que ha ocurrido con la edición genética desde 2013 hubiera podido ocurrir sin los 20 años de investigación básica que comenzó Francis Mojica. Para mí, hay dos tipos de laboratorio, los que usan CRIPR y los que van a usar CRIPR
La historia de la edición genética está unida a la intensa y reciente divulgación científica sobre CRISPR, ¿la repercusión en medios de qué manera ha beneficiado a la investigación en la tecnología CRISPR?
L.MONTOLIU. Todos queremos que nos cuenten una historia y sentirnos implicados. Como ya he dicho, soy un usuario feliz de CRISPR gracias a los trabajos de Francis. Y la gente tiene que saberlo, que tenemos en España a gente capaz de generar impacto internacional tan grande, que es autor de las propias siglas de CRISPR en 2001 utilizadas en todo el mundo. Y además, proporcionamos a los jóvenes otros referentes además de futbolistas y cantantes.
JM MOJICA. No es muy frecuente tener la oportunidad de dar a conocer la historia en su conjunto, relacionar la ciencia básica con la aplicación. Estamos reuniendo una historia desde hace 30 años hasta la actualidad con infinidad de aplicaciones, y los protagonistas lo estamos contando.
Estáis en la Facultad de Ciencias para impartir una charla sobre tecnologías CRISPR a estudiantes universitarios. ¿Cuál es vuestro mensaje?
L. MONTOLIU. Los estudiantes deben ser conscientes de la cantidad de preguntas que todavía están por resolver. Si algo queremos conseguir con estas charlas es motivar a que las chicas y los chicos decidan dedicarse al mundo de la investigación, que nos encanta. Las tecnologías CRISPR son un ejemplo de lo que todavía está por escribir. Los jóvenes tienen ante ellos una revolución en la que pueden participar y escribir algunos capítulos del libro.
JM MOJICA. Solo en el campo de la microbiología conocemos entre el 0 y 1% de las bacterias del planeta. Esto da una idea del enorme abanico de cosas que quedan por descubrir. Me siento muy afortunado de vivir en esta época, con estas revoluciones tan alucinantes, que eran impensables cuando hacíamos la tesis. La magnitud de la investigación está creciendo, la facilidad con la que se puede investigar hoy en día es un privilegio. Sin duda, vivimos el mejor momento de la ciencia, es el mejor que ha habido nunca.
